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帕金森、克羅恩病和麻風病背后主使居然是同一個基因?
來源:     時間 : 2019-10-08

香港赛马会电影 www.zrslg.com 多年來,研究人員一直在努力研究一種名為LRRK2的基因突變是如何增加罹患三種截然不同疾病的風險:帕金森氏癥(一種腦部疾病)、克羅恩病(一種腸道疾病)和麻風病(一種外圍神經系統疾病)。現在,一個加拿大研究小組發現炎癥可能是罪魁禍首。相關研究結果發表在《Science Translational Medicine》雜志上。



炎癥與腫脹、發紅、發熱和疼痛有關,是人體抵御病毒、細菌以及損傷的第一道防線。但當炎癥太嚴重或持續時間太長時,它會對身體造成附帶損害。

“每個人都認為LRRK2的主要作用是在大腦中,因為它與帕金森病有關。但我們的研究首次表明,其主要作用是在免疫系統?!弊噬鈄髡?、渥太華醫院神經科學主任Michael Schlossmacher博士說。

“我們的研究表明,LRRK2的某些突變會增強炎癥反應,幫助身體更好地抵御病毒和細菌,但這種增強的炎癥反應也可能增加帕金森癥和其他腦部疾病的風險?!盨chlossmacher博士補充說。

LRRK2可以預防感染

2%的帕金森病患者中LRRK2發生突變,LRRK2也是第二常見的與帕金森相關基因。研究人員研究了一種叫做LRRK2 p.G2019S的特殊突變,它能增加LRRK2蛋白的活性。他們發現,具有這種突變的小鼠對細菌(沙門氏菌)和病毒(呼腸孤病毒)都有更強的炎癥反應。有趣的是,他們發現即使感染本身從未到達大腦,這種炎癥反應也可以擴散到大腦。接著,研究人員觀察了包括氧化應激在內的幾種炎癥標志物。

渥太華醫院的研究助理、第一作者Bojan Shutinoski博士說:“當患有帕金森病的老鼠感染沙門氏菌時 ,我們發現它們大腦中的氧化應激水平非常高,幾乎是正常老鼠的兩倍。這尤其令人驚訝,因為細菌甚至從未進入它們的神經系統!”

研究人員還發現,與帕金森病相關的LRRK2突變小鼠比正常小鼠更能抵抗感染,而沒有LRRK2突變的小鼠則更糟糕。

有趣的是,研究人員還發現LRRK2對雌性小鼠的炎癥作用強于雄性小鼠,這同時在LRRK2突變患者的臨床數據印證。

研究支持帕金森病可以從大腦外部開始的理論

這項新研究支持了德國研究人員在2003年首次提出的一種理論,該理論認為帕金森病可能起源于大腦以外的器官,比如鼻子和腸道,這些器官是微生物入侵的前線,因此也是發炎的部位。

Schlossmacher博士說:“如果LRRK2的理論是正確的,它將為監測感染打開一扇門,將其作為預測、早期發現和預防帕金森病的一個關鍵風險因素。重要的是,也為總體上的新治療方法打開一扇門?!?/p>

這一概念也得到了人口健康研究的支持,這些研究表明帕金森病和其他器官炎癥狀況之間存在聯系。例如,患有克羅恩病(一種腸道炎癥性疾病)的人患帕金森病的幾率也更高,但如果使用一種有效的消炎藥治療,這種風險就會消失。

“這一理論尚未得到證實,但我認為,我們現在從實驗室研究和人體研究中都看到了一些非常令人信服的證據?!甭畚暮現逧arl Brown說。

對臨床試驗的影響

這項研究還對正在進行的阻斷LRRK2活性的帕金森藥物臨床試驗具有指導意義。

“我們的研究表明,這些藥物很可能能成功、安全地減少過度炎癥?!盨hutinoski博士說,“然而,我們應該小心,不要完全廢除LRRK2的功能,因為這可能使人們更容易受到感染,尤其是在可能接受多年治療的情況下?!?/p>

麻風病也來摻和一腳

LRRK2突變還與麻風病有關,麻風病是一種以皮膚神經末梢損傷為特征的慢性傳染病。與LRRK2的聯系被認為是由于對一種感染周圍神經的分枝桿菌的過度炎癥反應而引起的。

“這項研究表明,LRRK增強炎癥與認為人體的炎癥反應,是最具破壞性的麻風發病機理的一部分”麥吉爾大學健康中心(RI-MUHC)和研究小組的成員之一Schurr博士說。

Schlossmacher實驗室的團隊成員包括(左上角順時針)Michael Schlossmacher博士,Bojan Shutinoski博士,Quinton Hake-Volling博士,Julianna Tomlinson博士和Nathalie Lengacher。圖片來源:渥太華醫院

“對我們來說,這些發現是由加拿大五所大學的七支研究團隊之間非??諾暮獻魘迪值?,” Schlossmacher博士說?!拔頤欠淺8行凰械暮獻髡吆妥手??!?/p>

參考資料:

[1] Unravelling the mystery of how one gene contributes to Parkinson's, Crohn's and leprosy

[2] Lrrk2 alleles modulate inflammation during microbial infection of mice in a sex-dependent manner